Правление императора Константина (306-337) явилось переломным моментом в истории христианства — тогда Миланским эдиктом императора была провозглашена свобода вероисповедания. Константин основал в 330 г. Константинополь для того, чтобы лучше защищать дунайскую границу Римской империи и отражать набеги персов. При Феодосии II (379-395) христианство стало государственной религией. Он приказал закрыть языческие храмы. Большая их часть была уничтожена, оставшиеся переделаны в христианские церкви. После смерти Феодосия Римская империя была разделена между двумя его сыновьями — Египет стал составной частью владений первого императора восточной половины (Византии) Аркадия.
С самого начала Византийскую империю раздирали непрерывные богословские дискуссии о природе (божественной или человеческой) Иисуса Христа. Богословские расхождения часто служили поводом для политической борьбы. Так, воспользовавшись отлучением одного из константинопольских церковных деятелей Евтихия, александрийский патриарх Диоскор, сам отлученный вместе с Евтихием от церкви, при поддержке своей паствы образовал новое ответвление христианской церкви — позже оно стало называться коптской церковью. Когда византийским императором в 610 г. стал Ираклий, Египет уже так ненавидел византийцев, что его жители не желали больше оказывать серьезное сопротивление усилившемуся натиску сасанидских персов. Как только персы вторглись в Египет (619 г.), они получили горячую поддержку со стороны евреев и христиан-монофизитов (сторонников популярного в Египте учения о единой божественной сущности Иисуса Христа). Через десять лет удача изменила персам, и императору Ираклию удалось изгнать их из Египта, а потом даже занять Месопотамию. Но тут Ираклий уже не смог отразить войска арабского халифа Омара, которые, легко овладев крепостью Вавилона (639 г.), затем захватили и Египет. Лишь Александрия оказала настоящее сопротивление и пала только после 14 месяцев осады.